人造精子研究获新进展

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人造卵子:“成长”进行时 干细胞技术开创未来辅助生殖新局面

导读:剑桥大学格登研究所生殖和表观遗传学研究中心Azim
Surani团队首次在体外真正意义上复制了人类精子发育形成的关键生化步骤,这意味着未来科学家们很可能可以通过干细胞甚至是体细胞诱导分化出生殖细胞,进而孕育婴儿,未来父母的身份将不受身体条件、年龄甚至性别的限制,这一进展可谓是实验室培育人工生殖细胞的里程碑式事件。赛业小编为您推荐“人造精子研究获新进展”,详情如下:

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母亲的卵子,父亲的精子,共同完成了一个新生命的孕育,对于一些恋人来说,孩子不仅是他们生命的延续,更是一种纽带、一种期许,当生命的列车不停的向前奔驰,孩子们承载的不仅是父母的祝福,更有先辈们对未来美好世界的愿景和希冀。

日本研究人员使用顶尖技术在实验室中制造出了卵子和精子。而现在,科学家不得不决定如何安全且合乎道德地使用这些细胞。图片来源:VIKTOR
KOEN

但疾病、年龄、意外,总是可以那么轻而易举地剥夺很多人的权利,让他们的生殖细胞出现问题,无法完成生命的延续。而今,科学家们离实验室培育人工生殖细胞又近了一步。

从去年10月开始,分子生物学家Katsuhiko
Hayashi已经收到了不少电子邮件,其中大多数是中年夫妻,他们都为一件事感到绝望:生育孩子。一位处于更年期的英国女人提出到Hayashi位于京都大学的实验室来,希望他可以在这件事上帮助她。“这是我唯一的愿望。”她写道。

在不久前的进步教育信托基金年度会议上,来自剑桥大学格登研究所生殖和表观遗传学研究中心的负责人
Azim Surani
做了一个报告,对他们团队近期在体外培育人类精子方面的工作发现做了介绍。报告题目为“缩小差距——从体细胞到生殖细胞”(Closing
the Gap between Soma and Germ Cells)。

这些请求始于Hayashi发表的一项研究结果。通过对小鼠的皮肤细胞进行体外实验,Hayashi培养出了原始生殖细胞,为了验证这些细胞与自然生长的PGCs是否真的相同,他又用其创造出卵子乃至活鼠。这一结果提高了通过不孕女性的皮肤细胞产生受精卵的可能性;它同时还表明,男人的皮肤细胞也可以用来产生卵子,女人的皮肤细胞也能制造出精子。

该团队首次在体外真正意义上复制了人类精子发育形成的关键生化步骤,这意味着未来科学家们很可能可以通过干细胞甚至是体细胞诱导分化出生殖细胞,进而孕育婴儿,未来父母的身份将不受身体条件、年龄甚至性别的限制,这一进展可谓是实验室培育人工生殖细胞的里程碑式事件。

公众对该实验的关注出乎Hayashi和资深教授Mitinori
Saitou的意料。他们已经在哺乳动物配子生产和对其进行体外重建的领域研究了十多年,但这些都是为了科学研究,而不是治疗。当他们将这项研究从小鼠推进到猴子甚至人类时,他们正在给未来的不孕不育治疗做铺垫。而科学家和公众则要开始面对随之而来的伦理问题了。

事实上,模拟自然条件下精子生成所经历的复杂生理生化过程是一个巨大的挑战,而这个过程也很漫长,需要持续大约
8 周。

“不言而喻,他们真的在小鼠中改变了这一领域。”美国加州大学洛杉矶分校生育专家Amander
Clark说,“现在,为了避免该技术在证明其用处之前遭到破坏,我们不得不开始讨论这种配子方式的伦理问题。”

Surani
和他的团队则紧追这个发育过程,希望从中得到需要的信息。一般来说,从胚胎细胞发育成生殖细胞,在最初的几周时间内,人类精子和卵子的形成过程并没有明显区别,大约在第
8 周,它们开始分道扬镳。

在小鼠的生长过程中,胚胎发育第一周后就会出现生殖细胞,进而雄鼠和雌鼠会分别形成大量的精子和卵子。Saitou希望了解这些细胞的成长过程是由哪些信号指导的。

研究人员首先开发出了称为性腺类器官的微型人造睾丸,在培养皿中模拟精子发育过程中的所需环境,包括一些悬浮在凝胶中的性腺细胞团,这些混合物似乎为人工精子的发育成熟提供了正确的生化信号。

在过去的10年中,他发现一些基因在特定时间的特定组合对PGCs生长有重要作用。使用这些基因作为标记,他能够从其他细胞中挑选出PGCs进行研究。2009年,在神户市理化研究所,他发现在适宜的培养条件下,在适当时间添加骨形成蛋白4可以将胚胎干细胞转化为PGCs。

在这个“漫长”的发育过程中,Surani
和他的团队已经成功地征战了半程——人工精子可以达到大约 4
周的发育状态,并且经历了一个叫做“擦除”的关键阶段。

以色列雷霍沃特市魏茨曼科学研究所的干细胞专家Jacob
Hanna称,Saitou一丝不苟遵循自然过程的方法与其他人的研究形成鲜明对比。Saitou试图精确发现生殖细胞形成的要素,去除多余的信号并注意各种分子起作用的时间的做法,令人印象深刻。英国谢菲尔德大学的干细胞生物学专家Harry
Moore将这种对生殖细胞生长过程的认真重建称为“一场胜利”。

随着人类的生长衰老,外界环境及生活习惯的影响,我们的遗传信息中常会被动的留下岁月的痕迹,这些也被称为
表观遗传标记 。这些 DNA
上留下的痕迹很可能随着生殖细胞遗传给后代,但事实上,在卵子受精后不久,大多数痕迹都被“擦除”了,而这一过程也保证了后代的尽可能少的受到父母所处环境的负面影响。

Saitou的研究起点是从活鼠外胚层提取的细胞,但为了真正控制实验过程,他希望使用现成的培养细胞。2009年,Hayashi离开剑桥大学回到日本后加入了Saitou的研究,他通过借鉴其他研究,使用关键的调节分子和碱性成纤维细胞生长因子来引导胚胎干细胞分化为外胚层,然后将其应用于Saitou之前的研究,促使其成为PGCs,这一过程获得了成功。

而当胚胎干细胞发育成卵子或精子时,伴随着的是更彻底的“擦除”重置。在
Surani
最新的研究中,详细阐明了细胞在体外培养皿中所经历的这个过程。“这个过程非常广泛全面,绝无仅有”,Surani
介绍到,“而我们已经观察到这个过程的开始了”。

Hayashi将这些人工培养的PGCs注入自身无法产生精子的小鼠体内,使其成功形成了精子。研究团队再将这些精子注入卵子中,并将胚胎置于雌鼠体内,从而得到了本不能生育的小鼠的后代。

实际上,人工精子或是人工配子的研究一直充满竞争的,而 Surani
总是能比别人走的更远一些。

其他研究人员已经可以复制该过程以获得实验室培养的PGCs,不过据《自然》杂志称,尚未有研究团队利用此方法培养出活的动物。人工PGCs对研究表观遗传学的科学家有特殊作用:对决定基因表达的DNA进行生物化学修改。这些修改——多数是向DNA碱基添加甲基——在一些情况下,会携带着有机体的历史记录(例如,曾在子宫接触到的外界化学物质等)。

早在 2012 年,日本科学家 Mitinori Saitou 和 Katsuhiko Hayashi
就已经研发出将小鼠胚胎干细胞、诱导性多能干细胞诱导出原始生殖细胞的技术。但局限是,体外培养后,研究人员需要将这些原始生殖细胞移植入成年小鼠体内,才能获得卵母细胞。

表观遗传标记在胚胎发育期间像对其他细胞一样对PGCs进行作用,不过PGCs很独特,因为当生长成为精子和卵子后,其表观遗传标记便会消失,从而产生一个能形成所有细胞类型的受精卵。

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