Cell子刊:CD98——打破白血病癌细胞支持性微环境的新靶点

前两天有个新研究,说值夜班的女性易得乳腺癌,奇点糕一下子就想到了 2017
年诺贝尔生理医学奖生物钟。生物钟可老重要了,人体宏观上的生物钟管着我们啥时候睡觉啥时候起床,细胞自己也有个小生物钟,管它啥时候吃饭啥时候消化呢!

急性髓性白血病是一类侵染力较强的癌症,由于骨髓生成血细胞的过程发生异常所致,常常出现复发和和抗药性。最近,加州大学圣地亚哥分校的研究者们发现,AML癌细胞表达的一种细胞表面蛋白CD98具有促进癌变的作用,而CD98的抗体IGN523则能够遏制AML癌细胞在体外和小鼠体内的生长。这一成果发表于近期的Cell子刊《Cancer
Cell》上。

当然了,吃饭消化只是奇点糕的一个比喻,实际上,生物钟参与的是细胞的增殖、代谢、对炎症和
DNA 损伤的反应
[1]。有好多研究都证实,这些过程的紊乱与癌症的发生有关[2]。那么反过来想,调节生物钟,是不是可以作为抗癌的一种手段呢?

“要想对该病的疗法进行改进,我们不仅需要关注癌细胞本身,还应研究其于周围的其他组织、细胞、分子和血管的相互作用,”文章的通讯作者Tannishtha
Reya教授说道:“在该研究中,我们揭示CD98在促进AML癌细胞生长中的关键作用,并发现通过对CD98的阻断可有效阻止癌细胞从周围环境中获取养分,从而有望抑制它的增殖并提高患者的存活率。”

本周《自然》杂志刊登了 SALK 研究所 Satchidananda Panda
团队的一项最新成果,使用药物激活关键的生物钟蛋白,能够“封杀”多种癌细胞的能量获取途径,让它自己“饿死”[3]。这种抗癌效果对恶性肿瘤和癌前细胞都有,并且不影响正常细胞。在小鼠体内,这种方法对恶性胶质瘤的治疗效果与现行的金标准替莫唑胺一致,更厉害的是没有毒性!

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实验中涉及到的两个生物钟蛋白是核激素受体 REV-ERBα和
REV-ERBβ。这两种蛋白是掌管细胞能量来源的蛋白,负责脂质的合成和自噬
[4]。在一天的 24 个小时里,有一半的时间 REV-ERBs
保持着低水平,这时细胞能够获取营养物质;在剩下的时间里呢,REV-ERBs
水平升高,对这两个通路进行了阻止,使得细胞不会营养过剩。

▲Tannishtha Reya教授

但是健康的细胞该吃吃,该休息休息,癌细胞可不一样。为了快速增殖扩大领地,癌细胞无时无刻不在疯狂“进食”,特别依赖脂肪合成和自噬来生长。与此相对的,癌细胞中也有
REV-ERBs,但是它们特别低调,根本无心工作。

研究者指出,CD98本身与骨髓中造血干细胞的增殖和再生能力有关。而在AML的情形下,CD98则似乎成了癌症的“帮凶”。实验显示,CD98为AML癌细胞的存活所必需。当其被敲除后,癌细胞中遏制细胞凋亡的基因Bcl2L1和Akt1的表达量骤然下降,而促细胞凋亡的Casp1等基因的表达则应声上调。与此相符的是,小鼠和人类白血病干细胞中的CD98表达水平要明显高于正常的造血干细胞

那么激活 REV-ERBs 是不是能够减缓癌细胞的生长呢?

在小鼠实验中,CD98在AML中的作用则显得更加突出。当CD98被敲除后,AML模型小鼠的存活率能一下子增加到近50%,而敲除CD98的“抑癌”效果甚至在AML已经发生后依然十分明显。进一步的分析显示,在CD98敲除的上述小鼠体内,白血病干细胞的水平出现了显着下降。

Panda 教授团队借用了两种已经开发出来的 REV-ERBs 激活剂,SR9009 和
SR9011。在培养皿里,他们尝试了一系列癌细胞。比如说 T
细胞白血病、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和恶性胶质瘤。在每个细胞系里,REV-ERBs
激活剂都成功杀死了大部分癌细胞,而且正常细胞完全不受影响。

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这些癌细胞涵盖了 HRAS、KRAS、BRAF、PTEN 缺失、β-catenin
等常见的致癌突变,说明这种治疗方法的抗癌效果是广谱的。这也挺有道理的,毕竟不管是什么癌,都需要大量摄取能量。

▲CD98在AML发生的分子机制

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CD98在AML发生中有着怎样的分子机制呢?原来,AML癌细胞依赖于其表面的整合素蛋白与其周围的微环境互动,比如粘附血管内皮表面。当CD98被敲除后,整合素的上述作用便不复存在,使得与周围环境脱离互动的AML癌细胞的生长受到抑制,乃至于发生凋亡。

右:REV-ERBs 激活剂处理后癌细胞显着减少,绿色荧光显示细胞正在凋亡

由此可见,CD98是潜在的AML治疗靶点。事实上,由于CD98在多种癌细胞中过表达的这一特点,CD98的抗癌靶点潜质已被医药界所认知,只是对其具体的分子机理尚不清楚。目前,Igenica
Biotherapeutics公司就正在进行抗CD98的人源化抗体IGN523的1期临床试验,适应症为复发性或难治性白血病。现有的结果显示,IGN523表现出了良好的安全性和初步效果。此外,临床前研究还显示,IGN523在与化疗药物阿糖胞苷联用时,其抗癌效果可被显着放大,且非小细胞肺癌和结直肠癌的小鼠模型中也表现出了疗效。

从致癌突变到真的癌变是一个渐进的过程,那些已经突变了、但是并没有疯狂增殖的细胞我们就叫它癌前细胞。这种细胞也是依赖自噬获取能源的。研究者发现,REV-ERBs
激活剂对癌前细胞依旧有效。这意味着 REV-ERBs
激动剂不光能干掉在发展的癌细胞,还能够抑制癌细胞的“萌芽”,把它们扼杀在摇篮里。

IGN523的抗癌效果同样在本研究中得到了支持。IGN523被发现可显着抑制人源AML癌细胞在体外的增殖以及与内皮细胞的相互作用,并降低其在免疫缺陷小鼠中的致癌能力。

这种贼拉令奇点糕激动的效果,居然真的是靠“饿”癌细胞实现的!

另一方面,Tannishtha
Reya教授的团队尤其关注IGN523在儿童白血病治疗中的潜质。“我们使用的不少AML小鼠模型都是基于出现在白血病患儿中的突变,”她说道:“尽管目前很多的儿科癌症都找到了治疗手段,但儿童白血病依然有着较高的复发率和死亡率。我们计划将于儿科癌症专家合作,测试CD98阻断剂是否可治疗儿童白血病,包括出现抗药性的情形,或者提高现有疗法的抗癌效果。”

癌细胞的生长高度依赖脂肪的合成,这个过程中有两个十分关键的酶,脂肪酸合成酶和硬脂酰
CoA 去饱和酶 1。现在有一些治疗癌症的药物就是通过抑制 FAS 和 SCD1 实现的
[5]。而 REV-ERBs 激活剂的使用恰恰减少了这两种酶的表达。

癌细胞着急发展,需要的能量太多了,光靠合成脂肪还不够,癌细胞要依靠自噬来“回收”一些营养物质才能度日,正常细胞不饿到弹尽粮绝是不会这么干的
[6]。所以也有一种思路是通过抑制自噬来治疗癌症。但是现在普遍使用的自噬抑制剂氯喹,这个副作用实在是太大啦,临床上根本没法用[7]。

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